FDA 药品安全通讯 FDA 要求对于治疗某些慢性炎症的 JAK 抑制剂引起严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加发出警告
该信息是对 2021 年 2 月 4 日发布的 FDA 药品安全通讯的更新。FDA 此前还在 2019 年 2 月和 2019 年 7 月通报了 Xeljanz、Xeljanz XR (tofacitinib) 的安全临床试验。
2021 年 9 月 1 日 FDA 药品安全通讯
FDA 公布了哪些安全信息？
根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 对一项大型随机安全性临床试验的审查结果，我们认为关节炎和溃疡性结肠炎药物 Xeljanz 和 Xeljanz Xr(tofacitinib) 会增加严重心脏相关事件的风险，如心脏病发作或卒中、癌症、血栓和死亡。这项试验将 Xeljanz 与另一种名为肿瘤坏死因子 (TNF) 阻滞剂的治疗类风湿性关节炎药物在类风湿性关节炎患者中进行比较。该试验的最终结果还显示，较低剂量的 Xeljanz 会增加血栓和死亡的风险。基于该试验早期结果的先前 DSC 报告称，仅在较高剂量下才会出现血栓和死亡风险增加。
我们要求对与 Xeljanz 属于同一药物类别的另外两种关节炎药物（名为 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂、艾乐明（巴瑞替尼）和 Rinvoq (upadacitinib)）发布新的和更新的警告。艾乐明和 Rinvoq 还没有经过类似于 Xeljanz 的大型安全性临床试验的研究，因此尚未充分评估其风险。但是，由于它们与 Xeljanz 具有相同的作用机制，因此 FDA 认为这些药物可能具有与 Xeljanz 安全性试验中发现的相似风险。
另外两种 JAK 抑制剂 Jakafi (ruxolitinib) 和 Inrebic (fedratinib) 并不用于治疗关节炎和其他炎症性疾病，因此不属于 Xeljanz、Xeljanz XR、艾乐明 和 Rinvoq 的处方信息需要更新的部分。Jakafi 和 Inrebic 用于治疗血液疾病，需要对其处方信息进行不同的更新。如果 FDA 发现任何新增的安全信息或数据需要更新这些药物的处方信息，我们可能会采取进一步行动并提醒公众。
FDA 正在做什么？
我们要求对 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明和 Rinvoq 的黑框警告（FDA 最严重的警告）进行修订，以包括有关严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险的信息。对医疗保健专业人员的建议将包括在开始或继续治疗之前考虑个体患者的益处和风险。此外，为了确保这三种药物对接受这些药物的患者的益处大于风险，我们将所有批准的用途限制在某些对一种或多种 TNF 阻滞剂没有反应或不能耐受的患者。处方信息的几个部分和患者用药指南也将进行更改。
Xeljanz/Xeljanz Xr、艾乐明和 Rinvoq 是什么药物，它们对我有什么帮助？
Xeljanz/Xeljanz Xr、艾乐明和 Rinvoq 是用于治疗某些严重的、慢性和进行性炎症疾病的药物。Xeljanz 是第一种于 2012 年获得批准的药物。所有这三种药物都被批准单独使用或与其他药物一起使用，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)，这是一种身体攻击自身关节的疾病，导致疼痛、肿胀、关节损伤和功能丧失。Xeljanz 还被批准用于治疗银屑病关节炎，这是一种导致关节疼痛和肿胀的疾病；溃疡性结肠炎，这是一种影响结肠的慢性炎症性疾病；以及多关节病程幼年特发性关节炎，一种儿童关节炎。Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明和 Rinvoq 通过降低免疫系统的活性发挥作用；过度活跃的免疫系统会导致 RA、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和多关节病程幼年特发性关节炎。
患者应该怎么做？
对于服用 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明 或 Rinvoq 的患者，应该告诉您的医疗保健专业人员您现在或过去是否吸烟，或曾有过心脏病发作、其他心脏问题、卒中或血栓，因为这些可能会使您面临更高的药物严重问题风险。开始使用这些药物的患者还应将这些风险因素告诉您的医疗保健专业人员。如果您有任何可能预示心脏病发作、卒中或血栓的症状，请立即寻求紧急帮助，包括：
-
- 胸部中央的不适感持续超过数分钟，或者消失后又出现
- 胸部、喉咙、颈部或下巴有严重的紧绷感、疼痛、压力或沉重感
- 手臂、背部、颈部、下颌或腹部出现异常疼痛或不适感
- 呼吸急促，伴有或不伴有胸部不适感
- 冒冷汗
- 恶心或呕吐
- 感觉头晕目眩
- 身体的某一部分或某一侧无力
- 言语不清
- 一侧嘴角下垂
- 腿或手臂肿胀
- 腿部疼痛或压痛，或腿部或手臂疼痛或肿胀的皮肤发红或变色
使用这些药物治疗会增加患某些癌症（包括淋巴瘤和肺癌）的风险，因此，如果您出现一些体征和症状，如颈部、腋下或腹股沟的淋巴结肿大；经常感到疲倦；发烧；盗汗；持续或恶化的咳嗽；呼吸困难；声音嘶哑或喘息；或不明原因的体重减轻，请告知您的医疗保健专业人员。如果您有任何问题或疑虑，请咨询您的医疗保健专业人员。
医疗保健专业人员应该怎么做？
在开始或继续使用 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明或 Rinvoq 进行治疗之前，医疗保健专业人员应考虑个体患者的益处和风险。对于目前或过去吸烟的患者、具有其他心血管危险因素的患者、发生恶性肿瘤的患者，以及除了成功治疗的非黑素瘤皮肤癌以外有已知恶性肿瘤的患者尤其如此。将这些药物的使用范围限制在对一种或多种 TNF 阻滞剂反应不足或不耐受的患者。指导患者了解这些药物的益处和风险，并建议他们在出现心脏病发作、卒中或血栓的症状和体征时寻求紧急医疗救助。
FDA 审查了什么？
当 FDA 首次批准 Xeljanz 时,我们要求制造商辉瑞公司对正在服用甲氨蝶呤的 RA 患者进行安全性临床试验,以评估严重心脏相关事件、癌症和感染的风险。该试验研究了两种剂量的 Xeljanz（5 毫克，每天两次，这是批准用于治疗RA的剂量，以及较高的 10 毫克，每天两次的剂量），与同样用于治疗该疾病的 TNF 阻滞剂进行比较。试验中的患者必须至少年满 50 岁，并且至少有一项心脏病危险因素。
我们对最终试验结果的审查显示，与接受 TNF 阻滞剂治疗的患者相比，接受两种剂量 Xeljanz 治疗的患者发生严重心脏相关事件（例如心脏病发作和卒中、癌症、血栓和死亡）的比率更高。重要的是，与 TNF 阻滞剂相比，两种剂量的 Xeljanz 的血栓和死亡率均较高，而之前的中期结果仅显示较高剂量存在此风险。对于癌症风险，与接受 TNF 阻滞剂治疗的患者相比，接受 Xeljanz 治疗的患者的淋巴瘤发生率更高。与接受 TNF 阻滞剂治疗的吸烟者相比，在接受 Xeljanz 治疗的当前或过去吸烟者中观察到更高的肺癌发生率。当前或过去吸烟者患整体癌症的风险额外增加（参见数据总结）。
其他 JAK 抑制剂还没有经过类似的大型安全性临床试验的研究，因此尚未评估这些药物的风险。但是，由于它们与 Xeljanz 具有相同的作用机制，因此 FDA 认为这些药物可能具有与 Xeljanz 的安全试验中发现的相似风险。
我有什么风险？
即使按照处方正确使用，所有药物都有副作用，但总的来说，服用药物的好处大于这些风险。重要的是要知道人们对所有药物的反应都不同，这取决于他们的健康状况、他们正在服用的其他药物、他们所患的疾病、遗传因素和许多其他因素。因此，我们无法确定某人在服用 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明或 Rinvoq 时出现这些副作用的可能性。
然而，如果您现在或过去是吸烟者，或曾有过心脏病发作、其他心脏问题、卒中或血栓，则应将这些情况告诉您的医疗专业人员，因为这些可能会使您面临更高的药物严重问题风险。
如何报告 Xeljanz、艾乐明或 Rinvoq 的副作用？
为了帮助 FDA 追踪药物的安全问题，我们敦促患者和医护人员向 FDA MedWatch 项目报告涉及 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明、Rinvoq 或其他药品的副作用，请使用页面底部“联系FDA”框中的信息。
我如何获取有关我开出或服用的药物的最新安全信息？
您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的药品安全通讯。
关于 Xeljanz/Xeljanz XR (tofacitinib)、艾乐明（巴瑞替尼）和 Rinvoq（upadacitinib）的事实
- 这些药物属于称为 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂的一类药物，用于治疗某些严重、慢性和进行性炎症。
- 这三种药物都被批准单独使用或与其他药物一起使用来治疗类风湿性关节炎。Xeljanz 还被批准用于治疗银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和多关节病程幼年特发性关节炎。
- 这些药物通过降低免疫系统的活性而发挥作用。
- 这些药物可作为速释片、随时间将药物释放到体内的缓释片和溶液形式口服给药。
- 这些药物的常见副作用包括上呼吸道感染，例如普通感冒和鼻窦感染、支气管炎、头痛、咳嗽、胆固醇水平升高、高血压、肌酶水平升高、皮疹、恶心、腹泻、痤疮、唇疱疹和带状疱疹。
针对患者的其他信息
- FDA 要求对用于治疗某些严重炎症，包括类风湿性关节炎 (RA) 和溃疡性结肠炎的 Xeljanz/Xeljanz Xr (tofacitinib)、艾乐明（巴瑞替尼）和 Rinvoq (upadacitinib) 的严重心脏相关事件的风险增加发出新的和更新的警告。
- 我们还将这些药物的使用限制在某些未得到有效治疗或使用另一种用于治疗严重炎症的药物（称为肿瘤坏死因子 (TNF) 阻滞剂）出现严重副作用的患者。
- 如果您正在服用 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明或 Rinvoq，请告诉您的医疗保健专业人员您现在或过去是否吸烟，或者过去曾有过心脏病发作、其他心脏问题、卒中或血栓，因为这些可能使您面临更高的药物严重问题风险。在开始使用这些药物之前，还应将这些风险因素告诉您的医疗保健专业人员。
- 如果您有任何可能预示心脏病发作、卒中或血栓的症状，请立即寻求紧急帮助，包括：
- 胸部中央的不适感持续超过数分钟，或者消失后又出现
- 胸部、喉咙、颈部或下巴有严重的紧绷感、疼痛、压力或沉重感
- 手臂、背部、颈部、下颌或腹部出现疼痛或不适感
- 呼吸急促，伴有或不伴有胸部不适感
- 冒冷汗
- 恶心或呕吐
- 感觉头晕目眩
- 身体的某一部分或某一侧无力
- 言语不清
- 一侧嘴角下垂
- 腿或手臂肿胀
- 腿部疼痛或压痛，或腿部或手臂疼痛或肿胀的皮肤发红或变色
- 如果您出现以下迹象和症状，也请告知您的医疗保健专业人员：
- 颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大
- 持续感到疲倦
- 发烧
- 盗汗
- 持续的或恶化的咳嗽
- 呼吸困难
- 声音嘶哑或喘息
- 不明原因的体重减轻。
- 每次收到 Xeljanz/Xeljanz Xr、艾乐明或 Rinvoq 的处方时，请阅读患者用药指南。用药指南将更新这些新信息或有关您的药物的其他重要信息。它说明了您需要了解的重要事项。包括副作用、药物的用途、如何正确服用和储存，以及服用药物时需要注意的其他事项。
- 如果您有任何问题或疑虑，请咨询您的医疗保健专业人员。
- 为了帮助 FDA 追踪药物的安全问题，请使用本页底部的“联系 FDA”框中的信息向 FDA MedWatch 项目报告 Xeljanz、艾乐明、Rinvoq 或其他药品的副作用。
- 您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的《药品安全通讯》。
针对医疗保健专业人员的其他信息
- FDA 要求对 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂 Xeljanz、Xeljanz Xr (tofacitinib)、艾乐明（巴瑞替尼）和 Rinvoq (upadacitinib) 引起主要不良心血管事件、恶性肿瘤、血栓和死亡率的风险增加发出新的和更新的警告。
- 将这些药物的使用范围限制在对一种或多种 TNF 阻滞剂反应不足或不耐受的患者。
- 在开始或继续使用 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明 或 Rinvoq 进行治疗之前，要考虑个体患者的益处和风险，特别是对于目前或过去吸烟的患者、具有其他心血管危险因素的患者、发生恶性肿瘤的患者，以及除了成功治疗的非黑素瘤皮肤癌以外有已知恶性肿瘤的患者尤其如此。
- 告知患者严重心血管事件的症状，以及在发生时寻求紧急医疗救助。
- 鼓励患者阅读随每张处方一起收到的用药指南，其中说明了安全风险并提供了其他重要信息。
- 为了帮助 FDA 追踪药物的安全问题，请使用本页底部的“联系我们”框中的信息向 FDA MedWatch 项目报告 Xeljanz/Xeljanz XR、艾乐明、Rinvoq 或其他药品的不良事件。
- 您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的《药品安全通讯》。
数据总结
当 FDA 首次批准 Xeljanz (tofacitinib) 时，我们要求制造商辉瑞公司对服用甲氨蝶呤的类风湿性关节炎 (RA) 患者进行随机安全性临床试验，以评估发生心血管事件、恶性肿瘤和感染的风险。这是一项多中心、随机、开放标签试验，用于评估两种剂量的 Xeljanz（5 毫克每天两次（N = 1455），这是批准的 RA 剂量，以及更高的 10 毫克每天两次剂量（N = 1456）） 与使用肿瘤坏死因子 (TNF) 阻滞剂 (N=1451) 进行的治疗对比。参加试验的患者必须年满 50 岁，并且至少具有一项心血管危险因素。共同主要治疗终点是主要不良心血管事件 (MACE)，定义为心血管死亡、非致命心肌梗死和非致命卒中；以及恶性肿瘤，不包括非黑素瘤皮肤癌 (NMSC)。该试验的设计是为了排除在每个共同主要终点上，与 TNF 阻滞剂对照组相比，Xeljanz 联合治疗方案的风险比为 1.8 的预设风险边际。中位研究随访时间为 4 年。
研究对象的平均年龄为 61 岁，中位年龄为 60 岁（范围 50-88 岁）。大多数患者是女性 (78%) 和白人 (77%)。由于这些风险比的 95% 置信区间 (CI) 的上限超过了预先指定的非劣效性标准 1.8，因此不满足 Xeljanz 联合方案与 TNF 阻滞剂在 MACE 和恶性肿瘤治疗终点方面比较的非劣效性标准。对于 MACE，相对于 TNF 阻滞剂，与 Xeljanz 联合方案相关的估计风险比和 95% CI 为 1.33 (0.91, 1.94)。对于不包括 NMSC 的恶性肿瘤，相对于 TNF 阻滞剂，与 Xeljanz 联合方案相关的估计风险比和 95% CI 为 1.48 (1.04, 2.09) 。
Xeljanz 的两种方案都增加了死亡、MACE、恶性肿瘤和血栓形成的风险。数据显示，与 TNF 阻滞剂治疗相比，两种剂量的 Xeljanz 的 MACE、全因死亡率和血栓形成的风险均呈剂量依赖性增加。此外，数据显示，与 TNF 阻滞剂相比，两种剂量的 Xeljanz 都存在非剂量依赖性增加的恶性肿瘤风险（不包括 NMSC）。与接受 TNF 阻滞剂治疗的患者相比，接受两种剂量 Xeljanz 治疗的患者的淋巴瘤和肺癌发生率更高。特别是，在接受 Xeljanz 治疗的当前或过去吸烟者中观察到更高的肺癌发生率。目前或过去吸烟者患整体癌症的风险额外增加。
其他 JAK 抑制剂还没有经过类似的大型安全性临床试验的研究，因此尚未评估这些药物的风险。但是，由于它们与 Xeljanz 具有相同的作用机制，因此 FDA 认为这些药物可能具有与 Xeljanz 的安全临床试验中发现的相似风险。
相关信息
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